制备非甾体抗炎药的方法及其中间体的制作方法

来自 : www.xjishu.com/zhuanli/26/2008 发布时间：2021-03-25

专利名称：：制备非甾体抗炎药的方法及其中间体的制作方法第l/25页制备非甾体抗炎药的方法及其中间体本申请要求更早递交的欧洲专利申请EP07090075.8(2007年4月18日递交)和EP07008931.3(2007年5月3日递交)的优先权以及美国申请60/912,596(2007年4月18日)的权益。
背景技术：
：已有文献(例如:WO98/54159、WO00/32584、WO02A0143、WO03/082827、WO03/082280、WO2004/063163和WO2006/050998)将以下通式VIII的化合物描述为强效抗炎药，(聰)其中基团X1、X2、XS中的至少一个选自氟、氯、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基团x1、x2、xM戈表氢原子，基团Z1、Z2、Z3中的至少一个选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基团Z1、Z2、ZM戈表-CHr基团，以及Ar是芳香基团。然而，制备这些通式vm化合物的方法需要许多步骤，导致整个反应链的产率低，而且不适合大规模生产。
发明内容因此，本发明的目的是提供一个新的方法，其特征在于能够通过相同数量或者更少数量的步骤即可实现更高的总产率，适合于制药生产。本发明的目的是通过在此描述的方法以及中间体实现的。本发明之合成路线的核心元素是通式I的化合物其中基团X1、X2、XS中的至少一个选自氟、氯、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基团x1、x2、y代表氢原子，及基团Z1、Z2、Z3中的至少一个选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基团Z1、Z2、zS代表-CH2-基团。本发明的另一个方面是能够以对映体纯的形式(对映体过量ee》80%)制备通式VIII化合物的方法。对于本领域技术人员清楚的是，现有技术中的该化合物在用作药物时，通常是对映体纯的形式。因此，重要的是研制出能够制造对映体纯形式的通式VIII化合物的合成路线。该目的也是通过本发明实现的。本发明方法的起始材料(2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸)可以对映体纯的形式用于在此所述的方法中，并随后产生对映体纯形式的最终化合物。化合物2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸可根据Mikami(Tetrahedron:Asymmetry15(2004)3885-3889)描述的方法来制备。也可以使用外消旋2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸烷基酯或其游离酸，然后通过酶法水解分离各对映体。因此，本发明的目的是提供一种方法，其中通过酶法水解将所希望的对映体纯的2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸与非所希望的对映体分离。使用对映体纯的或者富含(ee80°/。)2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸作为起始物产生对映体纯的通式VIII化合物。使用对映体纯的或者富含2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸作为起始物的上述反应具有以下优点其避免了非所希望的对映体的合成，而且避免了进行相同的后处理步骤，因此避免了在以后的阶段中(甚至在最终产物中)分离对映体，因而更有效率。以下将详细描述经由通式I的化合物制备通式VIII化合物的通用方法。本领域技术人员完全能够认识到以下事实在不偏离本发明之教导的情况下，该反应路线可以有许多变化。例如，可以不分离合成过程中的所有中间体。该制备方法从通式IV的化合物起始，其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3与以上定义相同。通式IV的化合物与2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸反应，(IV)X2(2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸)形成通式II的化合物，其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同。上述反应在有机溶剂中于路易斯酸存在下进行。合适的溶剂例如是极性溶剂或卤代溶剂，优选的溶剂包括二氯甲烷和二氯乙垸。路易斯酸可以是氯化铝、BF3、HF或磷酸。在本发明的优选实施方案中，式IV的化合物溶解在卤代溶剂(如CH2Cl2)中，向搅拌的溶液中添加A1C13，并最后添加2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。在更优选的实施方案中，在0-5°。下添加AlCb和2-羟基_4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸，该混合物的温度达到室温，然后接着在室温下搅拌该混合物4-120小时。进一步优选的是，使用1.5当量的式IV化合物，2当量的AlCb和1.0当量的2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。上述反应可用对映体纯的2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸来实施。如Mikami(见上)所述，对映体纯的2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸可通过不对称催化来合成，或者外消旋形式可进行酶法水解。不对称水解可在水中进行。如果需要，可添加极性有机溶剂(如DMSO、低级纯)以增强底物的溶解度。在单独的酶需要时，反应混合物可进行缓冲(磷酸盐或类似合适的缓冲剂)，以便将反应混合物的pH值保持在恒定的水平。对于酶法水解，可以使用相当多的酶。这些酶包括EC3丄亚类的水解酶(EC3.水解酶)(特别是羧酸酯水解)。这些水解酶可由各种来源市售得到，例如1.AlphamericsLimited,UK脂酶Cl，脂酶C2,脂酶A,脂酶ASl，脂酶AN,脂酶PC，脂酶PF,脂酶B(CALB)2.AmanoEnzymeInc.,Japan脂酶AH，脂酶AK,脂酶AYS,脂酶PS，蛋白酶K,蛋白酶N，蛋白酶P3.BiocatalyticsIncorporated.,USAICR-lOl，ICR-102,ICR-103,ICR-104,ICR-105,ICR-106,ICR-107,ICR-108，ICR-109，ICR-110,ICR-111,ICR-112,ICR-113，ICR-114,ICR-115，ICR-116，ICR-117，ICR-118，ICR-119,ICR-120,IMW-102,IMW-1054.JulichChiralSolutions,Germany酯酶BS1,酯酶BS2,酯酶BS3,酯酶PF2，酯酶PL5.NovoNordisk/Novozyme(Denmark)Duramyl,Novozyme868，Novozyme525L,Novozyme388,Neutrase0:Liopoass6.Sigma,Germany来自猪胰腺的II型脂酶，来自猪肝的酯酶,皱褶念珠菌脂酶(LipaseCandidarugosa)。本领域技术人员能够想到可以实现相同结果的其他酶。酶法水解如下进行使用外消旋的2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸烷基酯作为起始物。所述烷基可以是直连或支链的d-C5垸基。优选的烷基是乙基。其用水乳化，调节pH，在大约10。C至60。C的温度下添加所述酶。温度、pH和反应时间可根据单独使用的酶进行变化。反应时间最长可以至300小时。反应条件需要在对照(例如GC对照)下进行测试以找到最佳的方案。本发明方法的优点是不需要皂化步骤。在2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸烷基酯与式IV化合物反应形成化合物II之垸基酯的方法中，皂化步骤是需要的。对于本领域技术人员而言出乎意料之外的是，化合物IV在路易斯酸存在下与2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的反应形成通式II的化合物。甚至更令人惊奇的是，式IV化合物在路易斯存在下(例如在Friedel-Cmft条件下)与2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的反应比与烷基酯反应快最高10倍，而且具有更高的产率。通式II的化合物可用例如氢化铝锂或硼氢化锂还原为通式I的关键化合物x\'(I)通式I的对映体纯化合物是本发明方法的关键化合物，因此是本发明的另一个目的。式I化合物的优选实施方案是具有以下取代模式之一的化合物Z1z2z3X1X2X3对映体a)oFb)0Fc)0Fd)NHFe)0Ff)SFg)NHCIh)NHCIi)sCIj)SCF3k)SCF31)OCF3/m)00-CH3n)0OCH317 table tableseeoriginaldocumentpage18 /column /row table 在本发明中，\"对映体纯\"是指对映体过量(ee) 80%。应理解的是，根据本发明可合成ee 90%、ee 95%、ee 97%以及甚至ee 99%的化合物。通式I的化合物接着进行氧化，形成通式V的醛， formula formulaseeoriginaldocumentpage19 /formula 其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同。该氧化反应可用S03/吡啶复合物或者用草酰氯/DMSO(Swern氧化)来实施。本领域技术人员应认识到还存在其他将式I的醇氧化为式V的醛的可能性。通式V的醛接着与通式VI的芳香胺反应，H2N-Ar(VI)其中Ar是芳香基团。通式VI的化合物可以是任意的芳香胺。优选的通式VI化合物的实施方案选自以下组中l-氨基-2-甲基-苯1-氨基-4-甲基-苯2-氨基-4-甲基吡啶2-氨基-吡啶2-氨基-嘧啶3-氨基-喹啉4-氨基-吡啶4-氨基-嘧啶5-氨基-异喹啉5-氨基-l-甲基-异喹啉5-氨基-2,6-二甲基喹啉5-氨基-2-甲基』引哚5-氨基-2-甲基-异喹啉-1(2H)-酮5-氨基-2-甲基喹啉5-氨基-6-氯-2-甲基喹啉5-氨基-6-氟-2-甲基喹啉5-氨基-异喹啉-l(2H)-酮5-氨基-喹啉氨基-苯N-(4-氨基苯基)-哌啶。所产生的式VII的亚胺随后进行还原，(vn)其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3和Ar与以上定义相同，产生通式vm的化合物。该反应可用硼氢化钠在醇溶液中(或者在THF中)进行，其亦可以用H2/Ni来实施。与现有技术中的合成方法相比，本发明的关键优势在于，其避免了化合物II之烷基酯的纯制。化合物II之此等垸基酯(其是2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸垸基酯与式IV化合物的反应产物)需要通过结晶由起始化合物IV中分离。根据本发明，化合物IV的必要分离可在化合物II的阶段来完成(例如通过使用游离酸2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸作为起始材料)。在化合物II的阶段，由化合物IV的分离可使用酸-碱萃取(其与结晶化合物n之烷基酯相比更为有效)来完成。如上所述，本领域技术人员知晓上述方法还可有许多变化和改进。因此清楚的是，权利要求书中描述的发明包括对于本领域技术人员显而易见的或者本领域技术人员无需创造性劳动即可容易做出的其他改变和改进。因此，以下项目(il-il9)是本发明的目的20ii.制备通式vm化合物的方法， formula formulaseeoriginaldocumentpage21 /formula (vm)其中基团x1、X2、f中的至少一个选自氟、氯、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基团x1、x2、xM戈表氢原子，基团Z1、Z2、Z3中的至少一个选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基团Z1、Z2、^代表-CH2-基团，以及Ar是芳香基团，该方法的特征在于，通式IV的化合物 formula formulaseeoriginaldocumentpage21 /formula (IV)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同，与2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸酯反应，产生通式II的化合物， formula formulaseeoriginaldocumentpage21 /formula (II)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同，并随后还原为通式I的化合物， formula formulaseeoriginaldocumentpage22 /formula 其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同，该醛接着与式VI的芳香胺反应， formula formulaseeoriginaldocumentpage22 /formula 其中Ar是芳香基团，形成式VII的亚胺， formula formulaseeoriginaldocumentpage22 /formula (VII)其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3和Ar与以上定义相同，该亚胺随后还原形成式VIII的化合物。i2.制备通式I化合物的方法(I)其中基团X1、X2、XS中的至少一个选自氟、氯、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基团x1、x2、xM戈表氢原子，以及基团Z1、Z2、Z3中的至少一个选自-O-、誦S画、-NH画、-N(-CH3)-，而其他的基团Z1、Z2、z3代表-CH2-基团，该方法的特征在于，通式IV的化合物z2—z3(IV)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同，与2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸酯反应，形成通式II的化合物， formula formulaseeoriginaldocumentpage24 /formula (II)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同，并随后还原为通式I的化合物。13.根据项目1或2的方法，其中式IV的化合物与2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的反应在极性溶剂中于AlCb存在下进行。14.根据项目1或2的方法，其中式IV的化合物溶解在卤化溶剂中，添加A1C13，并最后向搅拌的溶液中添加2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。15.根据项目l或2的方法，其中式IV的化合物溶解在二氯甲烷中，在0-5°C下添加A1C13，然后向搅拌的溶液中添加2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸并继续在室温下搅拌4-120小时。16.根据项目5的方法，其中将约1.5当量的式IV的化合物溶解在二氯甲垸中，在0-5。C下添加约2当量的AlCl3，向搅拌的溶液内添加约1.0当量的2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸并继续在室温下搅拌4-120小时。i7.根据项目l或2的方法，其中2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸是以对映体纯的形式使用，得到对映体纯的式I化合物。2418.根据项目1或2的方法，其中所希望的对映体纯的2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸是通过酶法水解2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸垸基酯而与非希望的对映体分离的。19.根据项目8的方法，其中所述酶法水解是在水溶液中进行的。110.根据项目8或9的方法，其中所述酶选自以下组中脂酶Cl，脂酶C2,脂酶A,脂酶AS1,脂酶AN，脂酶PC，脂酶PF,脂酶B(CALB),脂酶AH,脂酶AK，脂酶AYS,脂酶PS，蛋白酶K，蛋白酶N，蛋白酶PICR-101，ICR-102，ICR-103，ICR-104，ICR-i05，ICR-106,ICR-107，ICR-108,ICR-109，ICR誦110,ICR-111,ICR-112，ICR-113，ICR-114,ICR-115，ICR-116,ICR-117，ICR-118，ICR-119，ICR-120,IMW-102,IMW-105酯酶BS1,酯酶BS2,酯酶BS3，酯酶PF2，酯酶PLDuramyl，Novozyme868,Novozyme525L，Novozyme388，Neutrase0,Liopoas6来自猪胰腺的II型脂酶,来自猪肝的酯酶,皱褶念珠菌脂酶。111.根据项目l-10之一的方法，其中式IV的化合物具有以下取代模式25 table tableseeoriginaldocumentpage26 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage27 /column /row table 113.项目12的化合物，其特征在于对映体过量(ee)〉80。/。。114.制备通式VIII化合物的方法，其中基团X1、X2、XS中的至少一个选自氟、氯、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基团X1、X2、xM戈表氢原子，基团Z1、Z2、Z3中的至少一个选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基团Z1、Z2、zS代表-CH2-基团，以及Ar是芳香基团，其特征在于，通式I的化合物进行氧化，(VIII)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同，28形成式V的醛，(V)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同，其接着与式VI的芳香胺反应，H2N-Ar(VI)其中Ar是芳基，形成式VII的亚胺，(VII)其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3和Ar与以上定义相同，该亚胺随后进行还原，形成式vm的化合物。i15.根据项目14的方法，其中通式I的化合物与S03/吡啶复合物反应以形成式V的醛。116.根据项目15的方法，其中通式V的化合物溶解在乙酸中，在室温下添加式VI的胺，添加甲苯，然后回流该混合物5-50小时，形成式VII的亚胺。117.根据项目15或16的方法，其中式VI的胺选自以下组中1-氨基-2-甲基-苯、l-氨基-4-甲基-苯、2-氨基-4-甲基吡啶2-氨基-吡啶、2-氨基-嘧啶、3-氨基-喹啉、4-氨基-口比啶4-氨基-啼啶、5-氨基-异喹啉、5-氨基-l-甲基-异喹啉5-氨基-2,6-二甲基喹啉、5-氨基-2-甲基』引哚5-氨基-2-甲基-异喹啉-1(2H)-酮5-氨基-2-甲基喹啉、5-氨基-6-氯-2-甲基喹啉5-氨基-6-氟-2-甲基喹啉、5-氨基-异喹啉-2(lH)-酮5-氨基-喹啉、氨基-苯、N-(4-氨基苯基)-哌啶。118.根据项目17的方法，其中式VII的亚胺与硼氢化钠在醇溶液中反应，产生式VIII的化合物。119.根据项目13的方法，其中式I的化合物以对映体纯的形式使用，以产生对映体纯的式VIII化合物。实施例在以下实施例中将进一步描述上述方法步骤，但是这些实施例绝无对本发明进行限制的意思。1)合成2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸乙酯将0.27摩尔Mn和0.01摩尔ZnCb在105mlTHF中的悬浮液加热回流。向该沸腾的混合物中加入0.01摩尔3-溴-2-甲基-l-丙烯，并在30分钟后向该反应混合物中于2.5小时的时间内滴加0.11mmol三氟丙酮酸乙酯和0.18摩尔2-溴-2-甲基-l-丙烯在90mlTHF中的溶液。回流3小时后，该混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物倾倒在90ml饱和NH4Cl溶液和冰的混合物上。剧烈搅拌30分钟后，该混合物每次用110ml的MTBE共萃取4次。合并的有机萃取液用30ml盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后真空浓縮。残留物进行减压蒸馏，得到2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸乙酯，收率为73%。2)合成2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸使用2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸乙酯作为起始物。27.1g(120mmole)2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸乙酯在60mL水中进行乳化，用氢氧化钠溶液将pH调节为8.0，并在室温下搅拌该溶液。在室温下添加6g酶(Novozyme388)。该混合物在GC对照下搅拌10小时。该水溶液用100mL的MTBE萃取2次。含水相用HC1溶液酸化至pH1，用硅藻土和MTBE处理，然后过滤。分离含水相并用MTBE萃取3次。有机相进行蒸发至干，得到亮棕色固体。粗品2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸由正庚垸中结晶。(^-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的产率是25%。对于每种酶，可通过改变溶剂、缓冲液、pH、温度和反应时间来调整反应条件，以实现对所希望的⑧-或③-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的最佳结果。3)合成4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸将0.07摩尔5-氟-2,3-二氢苯并呋喃在21ml二氯甲垸中的溶液冷却至3°C。在30分钟的期间向该溶液中添加0.1摩尔的A1C13。此后，在30分钟的时间内滴加0.05摩尔的2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。该混合物在回流条件下搅拌至少6小时。反应完成后，将溶液倾倒在冰(50ml)禾卩1MHC1(10ml)的混合物上，然后搅拌至少1小时。含水相用51ml的乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用水、饱和氯化钠溶液(盐水)洗涤，然后在硫酸镁上干燥。真空蒸发溶剂。产物可由正庚烷中重结晶。因为标题化合物以高纯形式制得，所以重结晶将不再是必须的。标题化合物可以直接用于下一步反应中。上述描述的相同反应可用其他的式IV化合物来实施 formula formulaseeoriginaldocumentpage32 /formula 将6.6摩尔4-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸在77mlTHF中的溶液冷却至4°C。将12mmol氢化铝锂分批添加至该溶液中。该混合物在4。C下搅拌60分钟，然后在回流条件下再搅拌8-9小时。反应完成(TLC对照)后，将该混合物冷却至4。C，然后用1ml饱和NaHC03溶液处理。该混合物搅拌至少2小时，直至混合物的颜色由灰色变为白色。沉淀出的铝盐过滤除去并用10ml的热THF洗涤。真空蒸发溶剂。残留物通过通过由二氯甲垸和正庚烷中重结晶而进行纯制(产率73.7%)。通过使用实施例3之表中的化合物，可以相当的产率制备其他的衍生物。用i-或S-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸以及如上所述的通式IV的化合物开始反应步骤，可以对映体纯的形式制得以下的式I化合物 table tableseeoriginaldocumentpage33 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage34 /column /row table 5)合成l，l，l-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基5-喹啉-5-基亚胺基1甲基}戊烷-2-醇)在25。C下向3.84g4-(氟-2，3-二氢苯并-呋喃-7-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛]在7ml乙酸中的溶液内添加2.28g的5-氨基-2-甲基-喹啉。向该溶液内添加50ml甲苯，然后在Dean-Stark分离下至少回流12小时。反应完成(TLC对照)后，真空蒸发溶剂。用甲苯通过共沸蒸馏除去乙酸。蒸发残留物(收率88.7%)溶解在醇中，并进一步处理。该反应可在类似的条件下用以下所列的胺类化合物来实施，得到类似的结果1-氨基-2-甲基-苯、l-氨基-4-甲基-苯、2-氨基-4-甲基吡啶2-氨基-吡啶、2-氨基-嘧啶、3-氨基-喹啉、4-氨基-吡啶4-氨基-嘧啶、5-氨基-异喹啉、5-氨基-l-甲基-异喹啉5-氨基-2,6-二甲基喹啉、5-氨基-2-甲基』引哚5-氨基-2-甲基-异喹啉-l(2H)-酮、5-氨基-2-甲基喹啉5-氨基-6-氯-2-甲基喹啉、5-氨基-6-氟-2-甲基喹啉5-氨基-异喹啉-2(lH)-酮、5-氨基-喹啉、氨基-苯N-(4-氨基苯基)-哌啶6)合成1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基-5-喹啉基甲基}戊烷-2-酌将10mmol的1,1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基-5-喹啉-5-基亚胺萄甲基}戊烷-2-醇)溶解在255ml乙醇中。向该溶液中添加5mmol的碳酸氢钠。该混合物在25。C下搅拌20分钟。在10分钟的期间向该溶液中添加34mmol的硼氢化钠，同时将温度保持在0-10。C。该混合物搅拌6小时，然后在IO分钟的期间向溶液中添加另外34mmo1的硼氢化钠，同时将温度保持在25°C。该混合物在室温下搅拌6小时(TLC对照)。完成之后，在10分钟的期间添加饱和碳酸氢钠溶液，并将温度保持在25°C。该混合物搅拌60分钟，然后真空蒸发溶剂。残留物用水稀释，并每次用150ml的乙酸乙酯萃取2次。蒸发溶剂，而所得的残留物通过由乙醇中重结晶而进行纯制(产率71.2%)。使用在实施例5的反应中的其他胺类化合物(如那些在实施例5中列出的化合物)以及使用其他的式I化合物(例如在实施例3的表中列出的化合物)，用上述方法可制备相当多的通式VIII的化合物。35根据上述实施例，可在6个步骤中合成通式VIII的化合物，而现有技术则需要13个步骤。通式VIII化合物的这6步合成法的总收率为14.3%，而用现有技术的方法的收率则为8.7%。另外，整个合成路线可以对映体纯的形式来实施，例如仅产生所希望的通式VIII化合物的对映体。这可使用手性2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。重要的是应理解到，使用手性2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的总收率仍保持在大约14%，而根据现有技术的方法，由于需要分离式VIII化合物的对映体，其收率下降至低于5%。再者，根据上述步骤的反应条件适合于工业规模的生产。过量的化合物(如化合物IV)可被再分离和循环使用。权利要求1.制备通式VIII化合物的方法，其中基团X1、X2、X3中的至少一个选自氟、氯、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基团X1、X2、X3代表氢原子，基团Z1、Z2、Z3中的至少一个选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基团Z1、Z2、Z3代表-CH2-基团，以及Ar是芳香基团，该方法的特征在于，通式IV的化合物其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3与以上定义相同，与2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸酯反应，产生通式II的化合物，其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3与以上定义相同，并随后还原为通式I的化合物，其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3与以上定义相同，其接着被氧化为式V的醛，其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3与以上定义相同，该醛接着与式VI的芳香胺反应，H2N-Ar(VI)其中Ar是芳香基团，形成式VII的亚胺，其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3和Ar与以上定义相同，该亚胺随后还原形成式VIII的化合物。2、制备通式I化合物的方法x\'(I)其中基团X1、X2、XS中的至少一个选自氟、氯、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基团x1、x2、《代表氢原子，以及基团Z1、Z2、Z3中的至少一个选自-O-、-S國、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基团Z1、Z2、z3代表-CH2-基团，该方法的特征在于，通式IV的化合物 formula formulaseeoriginaldocumentpage5 /formula 其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3与以上定义相同，与2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸酯反应，形成通式II的化合物, formula formulaseeoriginaldocumentpage5 /formula 其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同，并随后还原为通式I的化合物。3、根据权利要求1或2的方法，其中式IV的化合物与2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的反应在极性溶剂中于A1C13存在下进行。4、根据权利要求1或2的方法，其中式IV的化合物溶解在卤化溶剂中，添加AlCl3，并最后向搅拌的溶液中添加2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。5、根据权利要求1或2的方法，其中式IV的化合物溶解在二氯甲垸中，在0-5。C下添加A1C13，然后向搅拌的溶液中添加2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸并继续在室温下搅拌4-120小时。6、根据权利要求4的方法，其中将约1.5当量的式IV的化合物溶解在二氯甲烷中，在0-5°(:下添加约2当量的A1C13，向搅拌的溶液内添加约1.0当量的2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸并继续在室温下搅拌4-120小时。7、根据权利要求1或2的方法，其中2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸是以对映体纯的形式使用，得到对映体纯的式I化合物。8、根据权利要求1或2的方法，其中所希望的对映体纯的2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸是通过酶法水解2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸烷基酯而与非希望的对映体分离的。9、根据权利要求8的方法，其中所述酶法水解是在水溶液中进行的。10、根据权利要求8或9的方法，其中所述酶选自以下组中脂酶Cl,脂酶C2,脂酶A,脂酶AS1,脂酶AN，脂酶PC,脂酶PF,脂酶B(CALB),脂酶AH,脂酶AK，脂酶AYS,脂酶PS，蛋白酶K,蛋白酶N,蛋白酶PICR-101,ICR-102,ICR-103,ICR-104,ICR-105,ICR-106,ICR-107,ICR-108:ICR-109,ICR-110,ICR-111，ICR-112,ICR-113，ICR-114，ICR-115，ICR-116ICR-117,ICR-118，ICR-119,ICR-120,IMW-102,IMW-105酯酶BS1,酯酶BS2，酯酶BS3,酯酶PF2，酯酶PLDuramyl,Novozyme868，Novozyme525L,Novozyme388,Neutrase0，Liopoass来自猪胰腺的II型脂酶,来自猪肝的酯酶，皱褶念珠菌(candidarugosa)脂酶。11、根据权利要求1-10之一的方法，其中式IV的化合物具有以下取代模式 table tableseeoriginaldocumentpage7 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage8 /column /row table 12、式I的化合物，其具有以下取代模式: formula formulaseeoriginaldocumentpage9 /formula 13、权利要求12的化合物，其特征在于对映体过量(ee)〉80。/。。14、制备通式VIII化合物的方法，其中基团X1、X2、XS中的至少一个选自氟、氯、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基团X1、X2、xM戈表氢原子，基团Z1、Z2、Z3中的至少一个选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基团Z1、Z2、zMt表-CH2-基团，以及Ar是芳香基团，其特征在于，通式I的化合物进行氧化，(VIII)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同， formula formulaseeoriginaldocumentpage10 /formula (VII)其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z4口Ar与以上定义相同，该亚胺随后进行还原，形成式VIII的化合物。15、根据权利要求14的方法，其中通式I的化合物与S(V吡啶复合物反应以形成式V的醛。 formula formulaseeoriginaldocumentpage10 /formula (V)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3与以上定义相同:其接着与式VI的芳香胺反应,H2N-Ar其中Ar是芳基，(VI)形成式VII的亚胺，形成式v的醛，16、根据权利要求15的方法，其中通式V的化合物溶解在乙酸中，在室温下添加式VI的胺，添加甲苯，然后该混合物回流5-50小时，形成式VII的亚胺。17、根据权利要求15或16的方法，其中式VI的胺选自以下组中1-氨基-2-甲基-苯、l-氨基-4-甲基-苯、2-氨基-4-甲基吡啶、2-氨基-吡啶、2-氨基-嘧啶、3-氨基-喹啉、4-氨基-吡啶、4-氨基-嘧啶、5-氨基-异喹啉、5-氨基-l-甲基-异喹啉、5-氮基-2,6-二甲基喹啉、5-氨基-2-甲基』引哚、5-氨基-2-甲基-异喹啉-l(2H)-酮、5-氨基-2-甲基喹啉、5-氨基-6-氯-2-甲基喹啉、5-氨基-6-氟-2-甲基喹啉、5-氨基-异喹啉-2(lH)-酮、5-氨基-喹啉、氨基-苯、N-(4-氨基苯基)-哌啶。18、根据权利要求17的方法，其中式VII的亚胺与硼氢化钠在醇溶液中反应，产生式vin的化合物。19、根据权利要求13的方法，其中式I的化合物以对映体纯的形式使用，以产生对映体纯的式vm化合物。全文摘要本发明涉及用于制备通式VIII之手性抗炎药的新手性合成法以及中间体，其中基团X sup 1 /sup 、X sup 2 /sup 、X sup 3 /sup 中的至少一个选自氟、氯、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基团X sup 1 /sup 、X sup 2 /sup 、X sup 3 /sup 代表氢原子，基团Z sup 1 /sup 、Z sup 2 /sup 、Z sup 3 /sup 中的至少一个选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH sub 3 /sub )-，而其他的基团Z sup 1 /sup 、Z sup 2 /sup 、Z sup 3 /sup 代表-CH sub 2 /sub -基团，以及Ar是芳香基团。文档编号C07D405/00GK101679247SQ200880012255公开日2010年3月24日申请日期2008年4月17日优先权日2007年4月18日发明者S·施魏策尔申请人:茵坦蒂斯股份有限公司